Die DKMS-Mitarbeiter Raquel Palencia, Sarah Wendler, Stephanie Maiwald und Falk Heidenreich haben die Ergebnisse des 58. ASH-Kongresses zusammengefasst. Dies ist der zweite Teil und beleuchtet die Fortschritte beim Bewerten einer minimalen Resterkrankung von gezielten AML-Therapien und der Behandlung mit CAR-T-Zellen. Den Abschluss bilden Forschungsergebnisse, die während des BMT-Winter-Workshops vorgestellt wurden. Dort lag der Fokus auf haploidenten Transplantationen.

Hier geht es zum ersten Teil der Konferenz-Zusammenfassung.

Minimal Residual Disease

Durch den Nachweis maligner Veränderungen auf molekularer und/oder struktureller Ebene lässt sich das Ausmaß einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, kurz MRD) bewerten. Diese Bewertung erleichtert die Prognose und unterstützt damit die Auswahl des Therapieverfahrens im Rahmen der Behandlung. Die gängigsten Methoden hierbei sind die Vielfarben-Durchflusszytometrie (multicolor-flow-cytometry, kurz MFC) sowie Methoden auf Basis der Polymerasekettenreaktion (polymerase chain reaction, kurz PCR). Neuere Technologien wie Next-Generation-Sequencing (NGS) versprechen eine höhere Empfindlichkeit, sind jedoch noch nicht so umfassend standardisiert und eignen sich nicht so gut für manche genetische Aberrationen .

Die Abwesenheit von MRD kann bei einigen Erkrankungen mit homogenem Mutationsspektrum ein positiver Indikator sein. Eine Zusammenfassung technischer und medizinischer Empfehlungen bezüglich MRD wird schon bald in einer länderübergreifenden Zusammenarbeit unter dem Schirm des Europäischen Leukämie-Netzwerks abgeschlossen.

Dr. Haferlach (Abstract #1557) und Kollegen bestimmten mittels NGS die Allel-Frequenzen relevanter Gene (z.B. TP53, KIT und KRAS). Da die NGS-Methode empfindlicher ist als die Sanger Sequenzierung (SS), wurden 22 % der nach der Sanger-Methode MRD negativen Proben, mit NGS als positiv nachgewiesen. Allerdings lassen nicht alle Mutationen auf bösartige Veränderungen schließen, da einige Mutationen auch bei gesunden Menschen vorkommen können.

Dr. Minetto (Abstract #2895) stellte die Ergebnisse einer monozentrischen, retrospektiven Studie vor, in der 110 AML-Patienten die gleiche Behandlung erhielten. Es zeigte sich, dass der Nachweis von MRD mittels MFC (multiparameter flow cytometry) die Risikostratifikation von Patienten verbessern kann. Das Krankheitsbild einer AML ist besonders heterogen, was die medizinische Einschätzung/ Bewertung auf Basis von MRD besonders komplex macht.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die Sequenzierung von Patientenproben mittels NGS könnte die Behandlung von Leukämie in Zukunft zum Zweck der Krankheitsüberwachung auf eine bessere Entscheidungsgrundlage stellen.

Gezielte AML-Therapien

Die Fortschritte beim Verständnis der genetischen Grundlagen von AML brachten Medikamente hervor, die gezielt gegen mutierte oder überexprimierte Proteine bei AML wirken. Die am weitesten entwickelten Medikamente sind die FLT3-Inhibitoren, von denen einige bereits positive Ergebnisse im Rahmen von Phase III-Studien zeigen und sich somit einer Zulassung durch die FDA nähern. Die RATIFY-Studie, bei der die Standardchemotherapoe durch die zusätzliche Gabe von Midostaurin ergänzt wird, ist nur ein Beispiel. Weitere randomisierte Phase II- und III-Studien kombinieren Chemotherapie mit neuen Molekülen wie Venetoclax, Quizartinib, Dasatinib oder Vosaroxin. Bei 29 AML-Patienten, die in kompletter Remission ein Transplantat erhielten, erhöhte sich das zweijährige Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Sorafenib von 62 % auf 81 % und das progressionsfreie Überleben von 53 % auf 82 % im Vergleich zur Kontrollgruppe.

SCHLUSSFOLGERUNG: Neue Medikamente ersetzen oft nicht die Transplantation, aber sie werden häufig vor oder nach einer Transplantation eingesetzt.

CARs (chimeric antigen receptors)

Aktuelle Ergebnisse aus der Behandlung mit Chemotherapie in Kombination mit CAR T-Zellen von hämatologischen Erkrankungen, einschließlich Myelome stimmen die Experten sehr optimistisch. Die Daten lassen auf ein hohes Potenzial schließen, wobei jedoch noch viel Entwicklungsbedarf besteht.

Im Rahmen der ZUMA-1 Studie wurden 111 Patienten, die an einer aggressiven Form des non-Hodgkin Lymphoms mit refraktärem Verlauf erkrankt waren, einer CAR-Therapie mit KTE-C19 unterzogen. Zum Zeitpunkt der geplanten Zwischenanalyse konnte gezeigt werden, dass 75 % auf die Behandlung ansprachen. In 47 % der Fälle kam es zu einer vollständigen Remission. Als schwerwiegendste Toxizitäten wurden neurologische Nebenwirkungen beobachtet (20 %).

SCHLUSSFOLGERUNG: CARs sind noch immer nicht außerhalb von klinischen Studien einsatzbereit, zeigen aber vielversprechende Ergebnisse bei bestimmten hämatologischen Erkrankungen.

5. BMT Winter-Workshop

Das MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) organisierte einen Workshop zu diversen Transplantationsthemen mit folgenden Kerninformationen:

  • Die Behandlung mit Cyclophosphamid nach haploidenter Transplantation kann auch mit einer Stammzelltransplantation aus peripherem Blut (PBSZ) sowie mit myeloablativer Konditionierung kombiniert werden. Im Vergleich zu Knochenmark bestand kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben nach Transplantation von PBSZ. Nach PBSZT wurden etwas niedrigere Rückfallraten und vermehrte Fälle von akuter und chronischer GvHD Grad II-IV beobachtet.
  • Ein Mismatch des HLA-DRB1- Antigens von Spender und Patient ist in GvH-Richtung mit frühzeitigem Fieber nach einer haploidentischen Transplantation assoziiert und ging mit einem verbesserten Überleben einher. Man geht davon aus, dass alloreaktive T-Zellen gegen HLA-Klasse 2 Antigene endogene anti-tumor Effektoren frühzeitig unterstützen und somit eine GvH-Reaktion aufrechterhalten.
  • Es wurde vorgeschlagen, einen neuen Endpunkt für den Erfolg einer Transplantation zu definieren. Anstelle von GRFS (GvHD free, relapse-free survival; rezidivfreies Überleben ohne Abstoßungsreaktion) wäre eine Abwandlung sinnvoll: es sollten lediglich moderate bis starke chronische Abstoßungsreaktionen (cGvHD) auf Basis der NIH-Kriterien (National Institutes of Health) berücksichtigt werden und jene cGvHD ersetzen, die mit Immunsuppressiva behandelt werden müssen. Begründet wird die Neudefinition dadurch, dass Tod und Rezidiv terminierte Ereignisse sind, während sich die GvHD jedoch dynamisch entwickelt und komplett verschwinden könne, sobald keine Symptome mehr auftreten und die Gabe von Immunsuppressiva eingestellt wird. Dieser Endpunkt weist jedoch auch bedeutsame Probleme auf, weil gerade chronische GVHD auch zum Schutz gegen einen Krankheitsrückfall beitragen kann. Der Endpunkt GRFS ist nur dann besonders hilfreich für Therapievergleiche, wenn auch gleichgerichtete Vorteile für das krankheitsfreie Überleben dokumentiert werden können.
  • Die DISCOVeRY-BMT-Studie konnte die Resultate vorheriger SNP- oder Genkandidats-Studien nicht bestätigen. In der DISCOVeRY-Studie wurden die Effekte von nicht HLA-basierter genetischer Variation zwischen Spender und Patient zugeordnet, welche mit der Überlebensschance nach allogener Transplantation assoziiert sind. Zukünftig sollten Krankheitstyp, Alter und Spendertypus zur Überprüfung der Daten im Rahmen von größer angelegten Studien berücksichtigt werden um aussagekräftige Ergebnisse zu erzielen.
  • Dr. Pasquini vom CIBMTR (Center for International Blood & Marrow Transplantation Research) berichtete über ein neues Register für Zelltherapien – von DLIs bis hin zu CAR T-Zellen, welches seit Juli 2016 in die Datenbank eingepflegt wird. Dort sollen Informationen über alle Patienten hinterlegt werden, die in irgendeiner Form ein zellulares Medikament erhalten haben (unabhängig von einer Transplantation). Die EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) plant eine entsprechende Datenbank für Europa und derzeit werden beide Datenbankstrukturen angeglichen. Diese Register sollen die Grundlage für neue Studien bilden, in denen die Resultate neuartiger Zelltherapien miteinander und gegen Transplantation sowie Chemotherapie verglichen werden können. Darüber hinaus sind die Datenbanken für eine systematische Auswertung der Sicherheit notwendig, welche vor und nach Genehmigung durch die Zulassungsbehörden erforderlich ist.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die haploidente Transplantation steht weiterhin im Fokus von Diskussionen. Die noch unbeantwortete Kernfrage ist, wie das Rückfallrisiko nach haploidenter Stammzelltransplantation minimiert werden kann.

Fotocredit: Nserrano (Own work) via Wikimedia Commons

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