Vom 3. bis 6. Dezember 2016 fand der 58. Kongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego statt. Jedes Jahr tauschen sich auf der Konferenz mehr als 20.000 Teilnehmer über aktuelle Forschungsergebnisse in der Hämatologie aus. Die im Rahmen des Wissenschafts- und Bildungsprogramms der Veranstaltung präsentierten Ergebnisse sind Wegweiser für neue Therapien und Behandlungsstrategien bei Leukämie, Lymphomen, Hämophilie, Sichelzellenanämie, Blutgerinnungsstörungen und weitere Erkrankungen des blutbildenden Systems.

Dies ist der erste von zwei Teilen einer Zusammenfassung der Konferenz und Meetings, an denen wir, Raquel Palencia, Sarah Wendler, Stephanie Maiwald und Falk Heidenreich, für die DKMS teilgenommen haben. In diesem Teil geht es um die Forschungsergebnisse zu den Themen Gentherapie, klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Ausgang (CHIP) sowie den gezielten Einsatz von natürlichen Killerzellen im Rahmen von Blutkrebs-Therapien.

Gentherapie (gene editing)

Ein großes Interesse auf der diesjährigen ASH-Konferenz galt den Präsentationen über Gentherapien. Diese beinhalteten etablierte Methoden wie ZFNs (Zinkfingernukleasen) und TALENs (transcription activator-like effector nucleases) aber auch die neueste CRISPR-Methode (clustered regularly interspaced short palindromic repeats). Diese Methoden basieren auf molekularen DNS-„Scheren“, die einen DNS-Strang an einer bestimmten Stelle schneiden und im Anschluss durch das Einsetzen eines passenden Teilstranges wieder reparieren (via nicht-homologe Endverknüpfung oder homology-basierte Reparaturmechanismen). Diese Methoden können für den Knock-Down von Genen, die Mutationskorrektur, die Regulation der Genexpression und zur Modellierung von humanen Erkrankungen in der Maus zur Testung neuer Therapien genutzt werden.

Sichelzellenanämie (Sickle Cell Disease, kurz SCD) sowie Beta-Thalassämie werden durch Störungen im Beta-Globin-Gen hervorgerufen. Die Symptome von SCD können bei Patienten abgeschwächt sein, wenn deren Blut besonders viel fetales Hämaglobin (HbF) enthält. Dr. Keith Joung stellte mehrere Ansätze vor, in denen bei SCD mithilfe von kultivierten Zellen via CRISPR die HbF-Synthese angeregt wurde. Andere Ansätze zielen auf die Beseitigung von Mutationen ab, welche SCD verursachen. Diese Behandlungsmethoden weisen noch große Unterschiede in der Effizienz auf: häufig wurde der herausgetrennte DNS-Abschnitt nur unzureichend repariert und somit die DNS-Enden nicht vollständig geschlossen. Diese unvollständigen Reparaturen führen zu einer Verschiebung des Leserahmens was in manchen Fällen sogar zu einem Beta-Thalassämie-Phänotyp führen kann.

SCHLUSSFOLGERUNG: Möglicherweise könnten in fernerer Zukunft bestimmte Anämien und vielleicht sogar bestimmte Arten von Blutkrebs durch „Gen-Chirurgie“ behandelt werden.

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CHIP

Der menschliche Alterungsprozess ist mit einer Ansammlung von Mutationen im hämatopoetischen System assoziiert. In den meisten Fällen bleiben diese Mutationen ohne medizinische Folgen. In einigen Fällen entwickelt sich aus den mutierten Klonen jedoch Blutkrebs. Einige Mutationen, welche bei akuter myeloischer Leukämie (AML) wiederkehrend auftreten, sind bereits in hämatopoietischen Vorläuferzellen des peripheren Bluts von Patienten nachweisbar, bei denen im Vorfeld keine Erkrankung des blutbildenden Systems diagnostiziert wurde. In diesem Fall spricht man von klonaler Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, kurz CHIP).

Neueste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich eine Leukämie auch durch mutierte, stärker determinierte myeloische Vorläuferzellen (prä-leukämische Klone) bilden kann.

Während der Konferenz konzentrierten sich die Präsentatoren auf die Abgrenzung von CHIP zu einem prä-leukämischen Stadium. Dr. Shlush wies beispielsweise auf die bei CHIP und dem prä-leukämischen Stadium jeweils unterschiedlichen Mutationsspektren und die Fähigkeit der Ausdifferenzierung hin. Angelehnt an das Vorgehen bei chronischer myeloischer Leukämie, könnte die Identifikation von prä-leukämische Klonzellen dazu benutzt werden, den Ausbruch der Krankheit vorauszusagen und bereits in diesem frühen Stadium ohne Ausprägung der Krankheit mit einer Therapie zu beginnen. Eine Herausforderung bei diesem Ansatz ist jedoch die Tatsache, dass dieselbe(n) Mutation(en) in unterschiedlichen Zelltypen des hämatopoetischen Systems unterschiedliche Phänotypen ausprägen kann. Einige dieser Phänotypen könnten sich zu einer AML entwickeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist.

SCHLUSSFOLGERUNG: NGS-basierte Sequenzierung (Next-Generation-Sequencing) könnte in Zukunft ein weit verbreitetes Werkzeug zur Leukämieprognose sein.

KIR-basierte Spenderauswahl

Brian Shaffer präsentierte Ergebnisse (Abstract #0990) einer KIR – HLA (KIR-Ligand) basierten Studie zur Auswahl von unverwandten Spendern für hämatopoetische Stammzelltransplantationen (HCT) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndrom (MDS). Bestimmte Allele des inhibitorischen KIR3DL1-Rezeptors binden bevorzugt an entsprechende HLA-Bw-Epitope (wie sie auf HLA-B-Molekülen zu finden sind) und führen zu unterschiedlich starken inhibitorischen Signalen auf natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Auch das Bw-Bindungs-Epitop hat einen Einfluss auf die Stärke des inhibitorischen Signals. Die Hypothese der vorgestellten Studie war, dass bei starker Hemmung von NK-Zellen vermittelt durch KIR3DL1 Leukämiezellen von den Killerzellen nicht so gut attackiert werden können und somit mehr Rezidive auftreten.

Die KIR3DL1/HLA-Bw-Paarungen von Spendern und Patienten wurden zwei Gruppen zugeordnet: KIR3DL1-HIGH-Paarungen, die ein stark hemmendes Signal erzeugen (Hemmung der anti-leukämischen Wirkung von NK-Zellen) sowie KIR3DL1-LOW/NO-Paarungen, die nur zu einem schwachen oder gar keinem hemmenden Signal (ungehemmte anti-leukämische Wirkung von NK-Zellen) führen. In der prospektiven Studie standen bei 41 % von 252 Patienten sowohl KIR3DL1-HIGH- als auch KIR3DL1-LOW/NO-Spender zur Verfügung. Das krankheitsfreie Überleben von Patienten mit KIR3DL1-LOW/NO-Spender lag mit 64 % signifikant höher als bei einer Stammzellspende eines KIR3DL1-HIGH-Spenders (39 %; p=0.05). Die Rezidiv-Raten hingegen waren nicht signifikant verschieden, was möglicherweise der kleinen Fallzahl geschuldet war. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für eine größere multizentrische, bereits aktive Studie.

Die Poster von P. Geethakumari (Abstract #2291) und Y. Lee (Abstract #4566) zeigen Forschungsergebnisse auf ähnlichen Gebieten.

In einer retrospektiven Studie verglich Geethakumari den Behandlungserfolg nach haploidentischer bzw. vollständig übereinstimmender unverwandter Stammzelltransplantation im Hinblick auf den KIR-Haplotyp der Spender. Patienten, die Stammzellen von KIR-B-Spendern (mit einer hohen Menge an aktivierenden KIR-Genen) erhielten, hatten höhere Überlebenschancen als Patienten, denen KIR-A-Stammzellen (ohne aktivierende KIR-Gene) transplantiert wurden (p=0.048). Allerdings trat in ersterem Fall signifikant häufiger akute GvHD (Graft versus Host Disease) der Grade II bis IV auf (p=0.047).

Lee verglich die Daten von 438 Patienten, die eine allogene hämatopoetische Stammzellspende eines unverwandten Spenders erhielten. Dabei wurden bestimmte Kombinationen von HLA-Allelen identifiziert, welche als tolerant oder weniger tolerant eingestuft werden können. In Kombination mit Übereinstimmung und Nichtübereinstimmung der KIR-Liganden ergaben sich vier Kombinationsmöglichkeiten mit jeweils unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich GvHD und transplantationsbedingter Sterblichkeit.

Im Bildungsprogramm wurde vorgestellt, dass die Spenderauswahl auf Basis von molekular und funktionell definierten Untergruppen Natürlicher Killerzellen (NK) verbessert werden kann. Katayoun Rezvani präsentierte die Informationen zur KIR-Genfamilie als ein unabhängiges, zweites immungenetisches System welches im Wesentlichen den Erfolg einer allogenen HCT beeinflusst.

Die präsentierten Ergebnisse sprechen für die Erforschung von Zellrezeptoren natürlicher Killerzellen, zu denen auch KIR und deren Liganden zählen. Breiter angelegte Studien mit größeren Fallzahlen würden es ermöglichen, die Auswahl passender Spender zu optimieren. Die DKMS hat dieses Thema bereits in ihre Forschungsagenda aufgenommen.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die Untersuchung des Einflusses von KIR-Übereinstimmungen ist vielversprechend für die Optimierung der Spenderauswahl. Die Berücksichtigung von KIR-Genen könnte die Lebenschance für Patienten nach der Transplantation verbessern.

Hier geht es zu Teil 2

Fotocredit Titelbild: Cindy Devin 2012 (Own work), via flickr.com

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