Die „angeborene Immunantwort“, die auf die Infektion mit Krankheitserregern reagiert, ist die vorderste Verteidigungslinie des menschlichen Körpers. Eine wichtige Komponente dieses Systems sind sogenannte „natürliche Killerzellen“, die in der Lage sind, veränderte Zellen wie infizierte Zellen oder Tumorzellen abzutöten.

Da diese Zellen so schlagkräftig sind, benötigen sie einen hochentwickelten Mechanismus, der ihre Funktion steuert. Dabei spielen sogenannte Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIRs) eine entscheidende Rolle, indem sie die Aktivität der natürlichen Killerzellen beeinflussen. Die Rezeptoren werden genutzt, um Informationen über die Zelle, mit der sie in Kontakt treten, zu sammeln; im engeren Sinne detektieren sie Proteine, die als „humane Leukozyten-Antigene“, engl. Human Leukocyte Antigens (HLAs), bekannt sind und die an der Oberfläche anderer Zellen vorkommen. Bei Tumorzellen oder infizierten Zellen ist häufig die Oberflächen-Präsentation der HLA-Proteine gestört. Identifiziert eine natürliche Killerzelle eine solche veränderte Zelle, setzt sie Toxine frei, die zur Abtötung der Zielzelle führen.

Die Aktivierung natürlicher Killerzellen wird dabei durch ein komplexes Gleichgewicht von aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren und ihren Bindungspartner, den HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Proteinen, gesteuert.

Killerzell-Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren

Killerzell-Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren

Das KIR-Gencluster befindet sich auf Chromosom 19 und besteht aus 15 Genen und zwei sogenannte Pseudogenen, denen im Vergleich zu anderen KIRs mehrere funktionelle Domänen fehlen. Die Anzahl der vorhandenen KIR-Gene variiert jedoch von Mensch zu Mensch. Klassifiziert werden die KIR-Proteine nach der Anzahl ihrer extrazellulären Domänen und ob sie lange (L) oder kurze (S) zytoplasmatische Domänen besitzen. Als Faustregel bilden KIRs mit langen Domänen inhibierende und solche mit kurzen Domänen aktivierende Rezeptoren. Eine Ausnahme besteht im Fall von KIR3DL4, welches in der Lage ist sowohl aktivierende als auch inhibierende Funktionen zu übernehmen.

KIRs haben sich in Studien als potentiell wichtig für die Spenderauswahl bei der  Stammzelltransplantationen erwiesen. Zum Beispiel wurde berichtet, dass eine Auswahl der Spender nach spezifischen KIR-Genen zusätzlich zur HLA-Übereinstimmung zu erhöhtem Schutz vor Wiederauftreten der Erkrankung (Relapse) und verbesserter Überlebensrate nach der Transplantation bei akuter myeloischer Leukämie (AML) führt.

2014 entwickelte ein Team aus dem DKMS Life Science Lab zusammen mit unseren Fachexperten aus den Abteilungen HLA Service und Wissenschaftliche Projekte einen Workflow und die Auswertungssoftware zur Bestimmung der An-und Abwesenheit der KIR Gene. Seit 2015 erhalten alle neu aufgenommenen Spender zusätzlich zu den bereits typisierten HLA Loci (A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1), der Blutgruppe (ABO und Rhesusfaktor) und dem CCR5-Gen auch die Analyse der KIR Gene. Zusätzlich wird bei Blutproben auch auf Anwesenheit von CMV Antikörpern (IgG) getestet.

Bereits 2013 hat das DKMS Life Science Lab das Typisierungsprofil um einen anderen Genort erweitert: CCR5. Der CCR5-Rezeptor findet sich auf der Oberfläche einiger Arten von weißen Blutkörperchen und löst dort Reaktionen der Immunzellen auf verschiedene Reize wie Infektionen oder Entzündungen aus. Bei der Spendersuche wird dieser Genort interessant, wenn der Patient zusätzlich zum Blutkrebs unter einer HIV-Infektion leidet. Der CCR5-Rezeptor ist für einen Teil der HIV-Stämme die Andockstation, mit deren Hilfe das Virus die Zellen infiziert.

C-C-Chemokinrezeptor Typ5

C-C-Chemokinrezeptor Typ5

Eine mutierte Variante des CCR5-Gens – CCR5-Δ32 – kommt häufiger bei Nordeuropäern vor, hat in Mitteleuropa aber immerhin noch eine Häufigkeit von etwa 10% in heterozygoter und etwa 1 % in homozygoter Ausprägung. Die Mutation führt dazu, dass der Rezeptor nicht mehr an der Zelloberfläche präsentiert wird. Liegt dieser Fall homozygot beim Stammzellspender vor, so kann das Virus nach der Transplantation meist die Zellen nicht mehr befallen und es besteht die Chance, dass der Patient auch von seiner HIV-Erkrankung geheilt werden kann.

Inzwischen können unsere KIR und CCR5 Spenderinformationen auch außerhalb der DKMS abgefragt werden und tragen so zu einer noch besseren Spenderauswahl bei. Dazu hat zunächst eine initiale Übermittlung der KIR und CCR5 Daten an das ZKRD (Zentrales Knochenmark-Register Deutschland) stattgefunden. Seitdem sind KIR und CCR5 Befunde Bestandteil der normalen Übermittlungsroutinen.

Weitere Informationen finden Sie auch in unserem DKMS Media Center.

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